Μια σημαντική επιστημονική εξέλιξη που ανοίγει το δρόμο για ελπιδοφόρες εφαρμογές στον τομέα της ανοσοθεραπείας ανακοίνωσε πρόσφατα ελληνική ερευνητική ομάδα.

Η ομάδα, με επιστημονικό υπεύθυνο το Δρ. Γεώργιο Αντύπα, διευθυντή του Εργαστηρίου Μοριακών Προσομοιώσεων(MolecularModellingLaboratory–MML) του ParkInnovaare, PaulScherrerInstituteστο Villigenτης Ελβετίας, ανακοίνωσε ότι,κατά την αναζήτηση των θεμελιωδών μηχανισμών της ανθρώπινης ανοσίας πέτυχε την αναγνώριση μιας παραμέτρου της ατομικής δομής αντιγόνων η οποία φαίνεται να είναι αποτέλεσμα κβαντικών (δηλ. υποατομικών) αλληλεπιδράσεωνμεταξύ πρωτεϊνών και η οποία παρουσιάζει ισχυρή συσχέτισημε την ανοσογονικότητα πεπτιδίων που αναγνωρίζονται από υποδοχείς των Τ κυττάρων (Tcellreceptors–TCR). Μάλιστα, η παράμετρος αυτή – η οποία καλείται αριθμός ατομικής συναρμογής (atomiccoordinationnumber) – φαίνεται να παρουσιάζει συστηματικά διακριτές τιμές στην περίπτωση της αναγνώρισης των φυσικών (native) έναντι όλων των υπολοίπων αγωνιστικών και ανταγωνιστικών πεπτιδίων που συνδέονται με τον ίδιο TCR. Η χρηστική αξία του ευρήματος αυτού έγκειται στη δυνατότητά του να χρησιμοποιηθεί στο στοχευμένοσχεδιασμό εμβολίων και άλλων ανοσοθεραπευτικών μεθόδων.

Όπως αναφέρει ο Δρ Γ. Αντύπας, πρόκειται γιαμιαμελέτηιδιαιτέρωςμεγάλωνδιαστάσεων, τα αποτελέσματα της οποίας επιβεβαιώνουν την ύπαρξη μιας θεμελιώδους συνθήκης πυροδότησης της ανοσιακής απάντησης, εδραζόμενης στον αριθμό συναρμογής της ατομικής δομής του πεπτιδίου και του περιβάλλοντος του, η οποία είναι συστημικά συσχετιζόμενη με το βιολογικό αποτέλεσμα των τάξης I pMHC-TCR. Επίσης, για πρώτη φορά στη βιβλιογραφία, τα δεδομένα αυτά υποδεικνύουν και μια θεμελιώδη, συστημική σχέση μεταξύ των πρωτοταγών δομών τόσο του αντιγονοπαρουσιαστικού κυττάρου όσο και του TCR. Πέρα από την αμιγώς θεραπευτική/ιατρική αξία, εξίσου μεγάλη είναι και ηεπιστημονική σημασία αυτού του ευρήματος γιατί μπορεί να προσφέρει εξηγήσεις σε μια σειρά φαινομενικά ασύμβατων βιολογικών συμπεριφορών, όπως ηδυνατότητα του TCRνα είναι συγχρόνως εκφυλισμένος (degenerate)ως προς τη δυνατότητα σύνδεσής του και εξαιρετικά ειδικός(highlyspecific) όσον αφοράτην πυροδότηση της ανοσιακής απάντησης. Ενώ, δηλαδή, έως σήμερα είναι γνωστά στη λεπτομέρειά τους τα επιμέρους στάδια της ανοσιακής απάντησης μετά από την αναγνώριση του αντιγόνου από τον TCR, συνέχιζε να παραμένει άγνωστο το πώς μεταφράζεται η πρωτοταγής δομή pMHCσε «αναγνώριση» και πώς ακριβώς η τελευταία πυροδοτεί τον μοριακό μηχανισμό που θα διαμορφώσει την ανοσιακή απάντηση.

Όπως έχει ήδη δημοσιευτεί, ηερευνητική ομάδα,πέτυχε τον εντοπισμό του ευρήματός της κατά την αναζήτηση ενός πλέον θεμελιώδους μηχανισμού αναγνώρισης πεπτιδίων από τον TCR,μελετώντας με μεθόδους Υπολογιστικής Επιστήμης των Υλικών και Υπολογιστικής/Κβαντικής Χημείας το σύνολο των κρυσταλλικών δομώντάξηςIpMHC-TCR. Καθώς το μέγεθος των κρυσταλλωμένων συμπλεγμάτωνpMHC-TCRήταν απροσπέλαστο από τις μεθόδους Κβαντικής Χημείας, η ομάδα εστίασε στη μελέτη της τριτοταγούς δομής μόνον του πεπτιδίου. Αντιμετωπίζοντας τα πεπτίδιαως άμορφα ατομικά συστήματα,στη βάση προϋπάρχουσας εμπειρίας επί των ανόργανων άμορφων υλικών, υπολογίστηκαν στατιστικά μεγέθη συσχέτισης ζευγών (paircorrelationstatistics), τα οποία έδειξαν ότι ο αριθμός συναρμογής της τριτοταγούς δομής του πεπτιδίου παρουσίαζε υψηλή συσχέτιση με το invitroβιολογικό αποτέλεσμα συμπλεγμάτων pMHC-TCRτης πρωτεϊνηςTaxτου τύπου 1 ιού της Τ-κυτταρικής λευχαιμίας του ανθρώπου (human T-cellleukaemiavirustype 1, HTLV-1)και ενός αριθμού συνθετικών της ποικιλομόρφων. Η ομάδα παρατήρησε,επίσης,ότιταποικιλόμορφα πεπτίδιαδιέθετανκαι διακριτήκβαντικήσυμπεριφορά.Παρόμοια συσχέτιση παρατηρήθηκε από την ίδια ομάδα και αναφορικά με το NLV πεπτίδιο και τα ποικιλόμορφα πεπτίδια του κυτταρομεγαλοϊού(humancytomegalovirus, HCMV),ο οποίος σχετίζεται με την ανοσογήρανση.

Κατά την εν λόγω μελέτη, η οποία αποτελεί έως σήμερα και τη μεγαλύτερη στο είδος της ανάλυση πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων με υπολογιστικές μεθόδους, αναλύθηκετοσύνολοτωνδημοσιευμένωνσυμπλεγμάτων τάξης Ι pMHC-TCR,τόσο στην κρυσταλλωμένη τους μορφή (as-crystallized), όσοκαι υπό κατάσταση θερμικής κίνησης μέσω μοριακής δυναμικής. Όλοι οι υπολογισμοί μοριακής δυναμικής έγιναν στο σύστημα ARIS της ΕΔΕΤ (https://hpc.grnet.gr/) ενώ το σύνολο της περεταίρω ανάλυσης των δεδομένων καθώς και η εξαγωγή τελικών συμπερασμάτων έγινε μέσω χρήσης υπολογιστικών συστημάτων του MML.